1991年，香港黑帮三合会会员刘健明（刘德华）听从老大韩琛（曾志伟）的叮咛，加入差人部队变成黑帮卧底，韩琛承诺刘健明会帮其在七年后晋升为见习督察。1992年，差人练习校园优秀学员陈永仁（梁朝伟）被上级请求深化到三合会做卧底，终极方针是变成韩琛身边的红人。2002年，两人都不负重望，也都身背重压，刘健明渐想变成一个真正的好人，陈永仁则盼着赶快回归差人身份。重案组从陈永仁手中获悉一批毒品买卖情报，锁紧方针人物韩琛，没料情报被刘健明泄出，两边行动均告失败。但此事将两边均有卧底的事实露出，引发两边高层铲除内鬼的决心。命运悬殊又类似的刘健明和陈永仁开端在无间道的旅程中承受严峻考验。